Cyklosporyna: z czym nie łączyć? Interakcje z lekami i suplementami

Mechanizm: Cyklosporynę rozkłada enzym CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita cienkiego. Berberyna hamuje ten enzym: u zdrowych mężczyzn przyjmujących 300 mg berberyny 3 razy dziennie przez 2 tygodnie ekspozycja (AUC) na midazolam, lek testowy do oceny aktywności CYP3A4, była o 40% wyższa niż po placebo. Słabszy rozkład i wolniejsza eliminacja podnoszą stężenie cyklosporyny, a sama cyklosporyna ma wąski indeks terapeutyczny — jej wyższe stężenia wiążą się z ryzykiem działań toksycznych, w tym nerkowych.

Źródło: Wu X, Li Q, Xin H, Yu A, Zhong M. Effects of berberine on the blood concentration of cyclosporin A in renal transplanted recipients: clinical and pharmacokinetic study. Eur J Clin Pharmacol 2005;61(8):567-72 (PMID 16133554) — badanie z randomizacją 52+52 biorców z podbadaniem farmakokinetycznym (n=6). Guo Y, Chen Y, Tan ZR, Klaassen CD, Zhou HH. Repeated administration of berberine inhibits cytochromes P450 in humans. Eur J Clin Pharmacol 2012;68(2):213-7, epub 2011-08-26 (PMID 21870106) — badanie krzyżowe z randomizacją u zdrowych mężczyzn; źródło wartości AUC midazolamu +40%. ChPL cyklosporyny (Sandimmun/Sandimmun Neoral), sekcja 4.5.

Mechanizm: Cyklosporyna hamuje CYP3A4 i transporter OATP1B1. Monakolina K jest metabolizowana przez CYP3A4, a powstający z niej kwas jest substratem tego transportera, więc obie drogi eliminacji zostają zwężone naraz. Stężenie substancji hamującej reduktazę HMG-CoA rośnie, a wraz z nim ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Charakterystyka symwastatyny odnotowuje, że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, i wskazuje na hamowanie CYP3A4 oraz OATP1B1 jako przypuszczalną przyczynę wzrostu pola pod krzywą.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Lovasterol (lowastatyna), Rejestr Produktów Leczniczych, rekord 9694, punkt 4.5: „Substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii poprzez zmniejszanie wydalania lowastatyny. Do nich należą: mibefradil, itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV, nefazodon, cyklosporyna, danazol". Punkt 4.4 tego samego dokumentu wymienia cyklosporynę na pierwszym miejscu listy silnych inhibitorów CYP3A4 zwiększających ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Charakterystyka Produktu Leczniczego Simvasterol (symwastatyna), rekord 10706, punkt 4.5: „Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Mimo że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występowało przypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1". Tożsamość monakoliny K z lowastatyną: rozporządzenie Komisji (UE) 2022/860, załącznik III część B; opinia EFSA, EFSA Journal 2018 (DOI 10.2903/j.efsa.2018.5368, PMID 32626016). Dostępność w Polsce: Rejestr Produktów Leczniczych, odczyt 2026-09-11 — cyklosporyna (ATC L04AD01) 15 preparatów.

Potwierdza dokument urzędowy: „Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Simvasterol (Simvastatinum), tabletki powlekane, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Hyperforyna zawarta w dziurawcu jest silnym induktorem CYP3A4 i glikoproteiny P; nasilony metabolizm i eliminacja cyklosporyny prowadzą do spadku jej stężenia i ryzyka ekspozycji subterapeutycznej. W opisanych przypadkach (Ruschitzka 2000) skutkiem było ostre odrzucenie przeszczepionego serca.

Źródło: Ruschitzka F i wsp. Lancet 2000;355:548 (PMID 10683008); Bauer S i wsp. Br J Clin Pharmacol 2003;55(2):203-11 (PMID 12580993); Mai I i wsp. Clin Pharmacol Ther 2004;76(4):330-40 (PMID 15470332)

Potwierdza dokument urzędowy: „Produktów zawierających Hypericum perforatum (ziele dziurawca) nie wolno stosować jednocześnie z produktem leczniczym Cyclaid z uwagi na ryzyko zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi i w rezultacie osłabione działanie produktu (patrz punkt 4.3).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Cyclaid, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Kwercetyna hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P w ścianie jelita, czyli obie drogi ograniczające wchłanianie cyklosporyny. W kontrolowanym badaniu naprzemiennym u dorosłych skutkiem był wzrost biodostępności i stężenia we krwi. Modele zwierzęce dają wynik odwrotny: kwercetyna pobudza tam glikoproteinę P i CYP3A4, a stężenie cyklosporyny spada. Kierunku u konkretnego pacjenta nie da się więc przewidzieć, a spadek stężenia grozi odrzuceniem przeszczepu tak samo, jak wzrost grozi toksycznością.

Źródło: Choi JS, Choi BC, Choi KE. Effect of quercetin on PK of oral cyclosporine. Am J Health Syst Pharm 2004;61(22):2406-9 (PMID 15581264). Kontrolowane badanie naprzemienne u dorosłych, wzrost AUC o 18-47%. Wartości tej nie potwierdza rekord PubMed, który dla tej pracy nie zawiera abstraktu; kierunek działania potwierdzają źródła wtórne, sama liczba wymaga pełnego tekstu i pozostaje niezweryfikowana u źródła. Kierunek przeciwny w modelach zwierzęcych: Hsiu i wsp. (PMID 12427482), świnie i szczury; Yu i wsp. (PMID 21466223), szczury i preparat Neoral, spadek AUC(0-540) o 43,3% i Cmax o 67,8% przy pobudzeniu glikoproteiny P i CYP3A4.