Dziurawiec: z czym nie łączyć? Interakcje z lekami i suplementami

Mechanizm: Dziurawiec indukuje CYP3A i glikoproteinę P w jelicie i wątrobie, a takrolimus jest substratem obu — jego wchłanianie maleje, a metabolizm rośnie. U 10 zdrowych ochotników 18 dni przyjmowania dziurawca (300 mg 3 razy na dobę) obniżyło AUC pojedynczej dawki takrolimusu z 306,9 do 198,7 µg·h/l (p=0,004), a pozorny klirens doustny wzrósł (Hebert 2004). Spadek stężenia grozi odrzuceniem przeszczepu; indukcja narasta i zanika przez wiele dni, dlatego stężenie zmienia się też po odstawieniu dziurawca.

Źródło: Hebert MF et al., J Clin Pharmacol 2004; SDI 12th ed.

Potwierdza dokument urzędowy: „Silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną lub zielem dziurawca (Hypericum perforatum), dlatego ich stosowanie może wymagać zwiększenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Cidimus, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Amlodypina jest metabolizowana przez CYP3A4. Hiperforyna, składnik dziurawca, zwiększa aktywność tego enzymu, więc lek jest rozkładany szybciej i jego stężenie w osoczu maleje. Skutkiem jest osłabienie działania leku na ciśnienie tętnicze. Po odstawieniu dziurawca aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej w ciągu około tygodnia — w tym czasie stężenie leku rośnie z powrotem, dlatego kontrola ciśnienia jest potrzebna również po zakończeniu przyjmowania ziela.

Źródło: ChPL Amlozek (amlodypina), punkt 4.5 (Rejestr Produktów Leczniczych) — ziele dziurawca wymienione wśród silnych induktorów CYP3A4, z nakazem kontrolowania ciśnienia krwi i rozważenia modyfikacji dawki, zarówno w czasie stosowania induktora, jak i po jego zakończeniu; https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/9/characteristic. European Union herbal monograph on Hypericum perforatum L., herba (EMA/HMPC, Final, rev. 1) — zwiększona aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej w ciągu tygodnia od odstawienia ziela.

Potwierdza dokument urzędowy: „Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Amlozek, tabletki (amlodypina), sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Dziurawiec indukuje CYP3A4 i glikoproteinę P. Ekspozycja ogólnoustrojowa na apiksaban maleje.

Źródło: EMA ChPL Eliquis (apiksaban); SDI 12th ed.

Potwierdza dokument urzędowy: „Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń apiksabanu w osoczu.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Apixaban Adamed, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Hyperforyna zawarta w dziurawcu jest silnym induktorem CYP3A4 i glikoproteiny P; nasilony metabolizm i eliminacja cyklosporyny prowadzą do spadku jej stężenia i ryzyka ekspozycji subterapeutycznej. W opisanych przypadkach (Ruschitzka 2000) skutkiem było ostre odrzucenie przeszczepionego serca.

Źródło: Ruschitzka F i wsp. Lancet 2000;355:548 (PMID 10683008); Bauer S i wsp. Br J Clin Pharmacol 2003;55(2):203-11 (PMID 12580993); Mai I i wsp. Clin Pharmacol Ther 2004;76(4):330-40 (PMID 15470332)

Potwierdza dokument urzędowy: „Produktów zawierających Hypericum perforatum (ziele dziurawca) nie wolno stosować jednocześnie z produktem leczniczym Cyclaid z uwagi na ryzyko zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi i w rezultacie osłabione działanie produktu (patrz punkt 4.3).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Cyclaid, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Hiperforyna dziurawca jest silnym ligandem receptora jądrowego PXR (Ki 27 nM), a pobudzenie tego receptora nasila ekspresję CYP3A4 w hepatocytach. Czternastodniowe przyjmowanie wyciągu zwiększa ponadto ekspresję glikoproteiny P/MDR1 w dwunastnicy, czyli ogranicza wchłanianie substratów tego transportera. Nasilony metabolizm zwiększa klirens progestagenu: przy równoczesnym stosowaniu niskodawkowej antykoncepcji ekspozycja na 3-ketodezogestrel zmniejszyła się o około 44%, podczas gdy ekspozycja na etynyloestradiol pozostała niezmieniona. Krwawienia międzymiesiączkowe występowały wówczas istotnie częściej, a autorzy wiążą to zjawisko wraz z obniżeniem stężeń progestagenu ze zwiększonym ryzykiem nieplanowanej ciąży.

Źródło: Pfrunder A i wsp. Interaction of St John's wort with low-dose oral contraceptive therapy: a randomized controlled trial. Br J Clin Pharmacol 2003;56(6):683-90 (PMID 14616430) - 18 zdrowych kobiet, wyciąg 300 mg 2x lub 3x dziennie; AUC 3-ketodezogestrelu -43,9% (cykl A) i -41,7% (cykl B), AUC i Cmax etynyloestradiolu bez zmian, krwawienia śródcykliczne 77% i 88% wobec 35%. | Moore LB i wsp. St. John's wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor. PNAS 2000;97(13):7500-2 (PMID 10852961) - hiperforyna ligandem PXR (Ki 27 nM), indukcja CYP3A4 w pierwotnych ludzkich hepatocytach. Praca NIE obejmuje glikoproteiny P ani jelita. | Dürr D i wsp. St John's Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther 2000;68(6):598-604 (PMID 11180019) - 8 zdrowych ochotników, 14 dni; ekspresja dwunastniczej glikoproteiny P/MDR1 1,4x, CYP3A4 1,5x, aktywność wątrobowego CYP3A4 1,4x. | ChPL Adaring, sekcja 4.5 - https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/38280/characteristic

Potwierdza dokument urzędowy: „Antykoncepcja mechaniczna musi być stosowana przez cały okres jednoczesnego przyjmowania produktów leczniczych indukujących enzymy i przez 28 dni po ich odstawieniu. (…) Kobietom długotrwale leczonym produktami leczniczymi indukującymi enzymy wątrobowe zaleca się stosowanie innej, skutecznej, niehormonalnej metody antykoncepcji. (…) Do tych produktów należy fenytoina, fenobarbital, prymidon, bosentan, karbamazepina, ryfampicyna, a prawdopodobnie również okskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina, niektóre inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz) oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Adaring, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Hiperforyna z dziurawca aktywuje receptor PXR, a przez niego indukuje CYP3A4 i glikoproteinę P. Metabolizm i usuwanie leku będącego substratem tych szlaków ulegają przyspieszeniu. Inhibitory mTOR są takimi substratami, ale wielkości efektu dla nich nie mierzono.

Źródło: Nicolussi S i wsp. Clinical relevance of St. John's wort drug interactions revisited. Br J Pharmacol 2020;177(6):1212-1226 (PMID 31742659) — przegląd wymienia digoksynę, takrolimus, indynawir, warfarynę, alprazolam, simwastatynę i doustne środki antykoncepcyjne; inhibitorów mTOR NIE wymienia. Abushammala I. Tacrolimus and herbs interactions: a review. Pharmazie 2021;76(10):468-472 (PMID 34620272) — dotyczy TAKROLIMUSU, czyli inhibitora kalcyneuryny, nie mTOR. Przeniesienie na syrolimus i ewerolimus jest ekstrapolacją mechanistyczną z klasy substratów CYP3A4 i glikoproteiny P, a nie wnioskiem tych prac.

Potwierdza dokument urzędowy: „Podczas leczenia produktem leczniczym Everolimus Accord nie należy stosować preparatów zawierających dziurawiec.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Everolimus Accord, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Hyperforyna z dziurawca pobudza CYP3A4. W dwóch badaniach u zdrowych ochotników około dwutygodniowe przyjmowanie dziurawca przyspieszało usuwanie midazolamu z organizmu około 2,1-krotnie i około 2,7-krotnie. Do krwi trafiało wtedy około 17% dawki doustnej zamiast około 28%. Po podaniu dożylnym efekt był słabszy, ale nadal obecny: usuwanie leku przyspieszało około 1,5-krotnie, a całkowita ilość leku docierająca do krwi zmniejszała się o około 20%. Wskazuje to, że pobudzenie enzymu zachodzi głównie w ścianie jelita, a nie w wątrobie. Działa to również w drugą stronę: odstawienie dziurawca u osoby ustabilizowanej na leku zależnym od CYP3A4 może podnieść stężenie tego leku.

Źródło: ChPL Dormicum (midazolam, tabletki powlekane, RPL 100020459) pkt 4.5 — dziurawiec zaliczony do umiarkowanych induktorów CYP3A (spadek AUC 50–80%), pacjenci mogą wymagać zwiększonych dawek midazolamu. Wang Z, Gorski JC, Hamman MA, Huang SM, Lesko LJ, Hall SD. Clin Pharmacol Ther 2001;70(4):317-26 (PMID 11673747) — 12 zdrowych ochotników, dziurawiec 300 mg 3 razy na dobę przez 2 tygodnie: klirens doustny midazolamu 121,8 → 254,5, biodostępność 0,28 → 0,17, AUC po podaniu dożylnym niższe o 20%, indukcja wybiórcza dla CYP3A ściany jelita. Dresser GK, Schwarz UI, Wilkinson GR, Kim RB. Clin Pharmacol Ther 2003;73(1):41-50 (PMID 12545142) — 21 zdrowych ochotników, 12 dni podawania, wzrost klirensu midazolamu około 2,7-krotny po podaniu doustnym i około 1,5-krotny po dożylnym. ChPL Warfin (warfaryna), pkt 4.5 - https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/16431/characteristic - działanie indukujące dziurawca może się utrzymywać nawet przez 2 tygodnie od zaprzestania (podstawa okresu 14 dni). EMA/HMPC/7695/2021, pkt 4.5 - przed planowym zabiegiem ustalić możliwe interakcje ze środkami do znieczulenia ogólnego i przewodowego, w razie potrzeby odstawić dziurawiec.

Potwierdza dokument urzędowy: „Pacjenci leczeni jednocześnie produktem Dormicum i induktorami izoenzymu CYP3A mogą wymagać zastosowania zwiększonych dawek midazolamu, szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A. Silnymi induktorami izoenzymu CYP3A (≥80% spadek AUC) są m.in.: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, enzalutamid oraz mitotan o długotrwałym efekcie pobudzającym CYP3A. Do umiarkowanych induktorów CYP3A (50-80% spadku AUC) zaliczamy ziele dziurawca.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Dormicum (midazolam, tabletki powlekane), RPL 100020459, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Indukcja CYP3A4 i CYP2C9 przez hiperforynę przyspiesza metabolizm metadonu, przez co jego stężenie we krwi spada, a u osoby leczonej substytucyjnie mogą wystąpić objawy odstawienne. Badanie mierzyło stosunek stężenia do dawki, nie samo stężenie.

Źródło: Eich-Höchli D i wsp. Methadone maintenance treatment and St. John's Wort - a case report. Pharmacopsychiatry 2003;36(1):35-7 (PMID 12649774) — CZTERECH pacjentów, dziurawiec 900 mg na dobę przez median 31 dni; mediana stosunku stężenie/dawka spadła DO 47 procent wartości wyjściowej, zakres 19–60 procent tej wartości; dwóch pacjentów z objawami sugerującymi zespół odstawienny. Przy czterech osobach mediana i zakres są niestabilne — pojedynczy przypadek przesuwa oba.

Potwierdza dokument urzędowy: „Substancje będące induktorami tego enzymu [barbiturany, karbamazepina, fenytoina, newirapina, ryfampicyna, efawirenz, amprenawir, spironolakton, deksametazon, Hypericum perforatum (dziurawiec zwyczajny)], mogą nasilać metabolizm metadonu w wątrobie.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Methadone hydrochloride INN-FARM, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Hyperforyna z dziurawca pobudza CYP3A4 w wątrobie i w ścianie jelita. Oksykodon jest przez ten enzym rozkładany, więc jego szybszy metabolizm obniża stężenie leku.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego OxyContin (oksykodonu chlorowodorek), pkt 4.5

Potwierdza dokument urzędowy: „ziele dziurawca zwyczajnego, induktor CYP3A4, w dawce 300 mg trzy razy na dobę podawanej przez piętnaście dni, zmniejszył wartości AUC dla doustnego oksykodonu. Średnio, wartość AUC była o około 50% niższa (zakres 37-57%).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego OxyContin (Oxycodoni hydrochloridum), tabletki o przedłużonym uwalnianiu, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Hyperforyna z dziurawca pobudza CYP3A4 w wątrobie i w ścianie jelita oraz zwiększa aktywność glikoproteiny P. Lek rozkładany tą drogą jest usuwany szybciej, więc jego stężenie we krwi spada. Indukcja narasta przez kilkanaście dni i po odstawieniu ziela ustępuje stopniowo, dlatego stężenie leku zmienia się w obie strony.

Źródło: Charakterystyki produktów leczniczych, punkt 4.5 — m.in. bortezomib, imatynib, dazatynib, sunitynib, sorafenib, erlotynib, gefitynib, nintedanib, irynotekan, doksorubicyna, winorelbina, eksemestan, fingolimod, cyklosporyna. ChPL Iressa (EMA) dla gefitynibu, punkt 4.5: „Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum)).”

Potwierdza dokument urzędowy: „Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Bortezomib Zentiva (Bortezomibum), proszek do sporządzania roztworu, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 — tak podaje charakterystyka. Dziurawiec pobudza ten izoenzym, a dokument wymienia go wprost wśród leków pobudzających CYP3A4, obok ryfampicyny, barbituranów i fenytoiny.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Disocor (iwabradyna), pkt 4.5

Potwierdza dokument urzędowy: „Leki pobudzające CYP3A4 (w tym ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, Hypericum perforatum [preparaty dziurawca zwyczajnego]) mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych pobudzających CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jej jednoczesnego przyjmowania w dawce 10 mg dwa razy na dobę z preparatem dziurawca zwyczajnego. Należy ograniczyć stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Disocor, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Alprazolam jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dziurawiec należy do induktorów tego izoenzymu, więc przy jednoczesnym stosowaniu metabolizm alprazolamu przyspiesza, a stężenie leku w osoczu maleje. Indukcja ustępuje dopiero po odstawieniu dziurawca — charakterystyka wskazuje wtedy na ryzyko objawów przedawkowania alprazolamu.

Źródło: ChPL Alprox (alprazolam, RPL 100245394) pkt 4.5.

Potwierdza dokument urzędowy: „Działanie alprazolamu może być zmniejszone u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki indukujące CYP3A4, takie jak: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina i ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). [...] W przypadku nagłego zaprzestania leczenia dziurawcem lub innym lekiem indukującym CYP3A4 mogą wystąpić objawy przedawkowania alprazolamu.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Alprox, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Wiadomo, że hiperforyna z dziurawca pobudza receptor jądrowy PXR, czyli komórkowy czujnik substancji obcych. Pobudzony receptor zwiększa w wątrobie i w ścianie jelita ilość enzymu CYP3A4 oraz glikoproteiny P, czyli białka wypompowującego leki z komórek jelita z powrotem do jego światła. Takie zwiększenie ilości enzymu i białka transportującego nazywa się indukcją. Narasta ona przez kilkanaście dni od rozpoczęcia przyjmowania ziela, a po jego odstawieniu ustępuje stopniowo. Lek rozkładany tą drogą jest usuwany szybciej, więc jego stężenie we krwi spada. Charakterystyka podaje, że marawirok jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P. Wpływ tego białka na ekspozycję na marawirok nie jest znany.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Celsentri (marawirok), pkt 4.5, oraz ulotka dla pacjenta, „Lek CELSENTRI a inne leki” — Europejska Agencja Leków

Potwierdza dokument urzędowy: „Równoczesne podawanie marawiroku i produktów leczniczych pobudzających aktywność CYP3A4 może zmniejszać stężenie marawiroku i osłabiać jego działanie lecznicze. […] Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu CELSENTRI i dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub produktów zawierających ziele dziurawca.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Celsentri (marawirok), tabletki powlekane, sekcja 4.5, wstęp i tabela 2, wiersz „Produkty ziołowe”, Europejska Agencja Leków (EMA).

Mechanizm: Wiadomo, że hiperforyna z dziurawca pobudza receptor jądrowy PXR, czyli komórkowy czujnik substancji obcych. Pobudzony receptor zwiększa w wątrobie i w ścianie jelita ilość enzymu CYP3A4 oraz glikoproteiny P, czyli białka wypompowującego leki z komórek jelita z powrotem do jego światła. Takie zwiększenie ilości enzymu i białka transportującego nazywa się indukcją. Narasta ona przez kilkanaście dni od rozpoczęcia przyjmowania ziela, a po jego odstawieniu ustępuje stopniowo. Lek rozkładany tą drogą jest usuwany szybciej, więc jego stężenie we krwi spada. Charakterystyka podaje, że kobicystat jest substratem CYP3A, więc induktor tego enzymu obniża jego stężenie; niższe stężenie kobicystatu oznacza słabsze hamowanie CYP3A i w następstwie niższe stężenie atazanawiru lub darunawiru.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Tybost (kobicystat), pkt 4.3 i 4.5, oraz ulotka dla pacjenta — Europejska Agencja Leków

Potwierdza dokument urzędowy: „Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty działania terapeutycznego. Dlatego nie należy podawać produktu Tybost równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5): […] produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) […] Równoczesne podawanie kobicystatu i produktów leczniczych, które są silnymi induktorami CYP3A (takich jak dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), może spowodować zmniejszenie stężenia kobicystatu w osoczu i tym samym stężenia wzmocnionego atazanawiru lub darunawiru, prowadząc do utraty działania terapeutycznego i możliwego powstania oporności (patrz punkt 4.3).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Tybost (kobicystat), tabletki powlekane, sekcja 4.3 i 4.5; ulotka dla pacjenta „Lek Tybost a inne leki”, Europejska Agencja Leków (EMA).

Mechanizm: Wiadomo, że hiperforyna z dziurawca pobudza receptor jądrowy PXR, czyli komórkowy czujnik substancji obcych. Pobudzony receptor zwiększa w wątrobie i w ścianie jelita ilość enzymu CYP3A4 oraz glikoproteiny P, czyli białka wypompowującego leki z komórek jelita z powrotem do jego światła. Takie zwiększenie ilości enzymu i białka transportującego nazywa się indukcją. Narasta ona przez kilkanaście dni od rozpoczęcia przyjmowania ziela, a po jego odstawieniu ustępuje stopniowo. Lek rozkładany tą drogą jest usuwany szybciej, więc jego stężenie we krwi spada. Charakterystyka podaje, że izawukonazol jest substratem CYP3A4 i CYP3A5, czyli jest przez te enzymy rozkładany, więc induktor tych enzymów obniża jego stężenie.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Cresemba (izawukonazol), pkt 4.3 i 4.5, oraz ulotka dla pacjenta — Europejska Agencja Leków

Potwierdza dokument urzędowy: „Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna (patrz punkt 4.5). […] jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one znacznie zmniejszyć stężenia izawukonazolu w osoczu (patrz punkt 4.3).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Cresemba (izawukonazol), kapsułki twarde, sekcja 4.3 i 4.5; ulotka dla pacjenta „Kiedy nie stosować leku Cresemba”, Europejska Agencja Leków (EMA).

Mechanizm: Wiadomo, że hiperforyna z dziurawca pobudza receptor jądrowy PXR, czyli komórkowy czujnik substancji obcych. Pobudzony receptor zwiększa w wątrobie i w ścianie jelita ilość enzymu CYP3A4 oraz glikoproteiny P, czyli białka wypompowującego leki z komórek jelita z powrotem do jego światła. Takie zwiększenie ilości enzymu i białka transportującego nazywa się indukcją. Narasta ona przez kilkanaście dni od rozpoczęcia przyjmowania ziela, a po jego odstawieniu ustępuje stopniowo. Lek rozkładany tą drogą jest usuwany szybciej, więc jego stężenie we krwi spada. Charakterystyka wymienia induktory CYP3A i glikoproteiny P razem i podaje spadek stężenia lefamuliny jako skutek działania obu.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Xenleta (lefamulina), pkt 4.3 i 4.5 — Europejska Agencja Leków

Potwierdza dokument urzędowy: „Produkty lecznicze o umiarkowanym lub silnym działaniu indukującym CYP3A (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum], karbamazepina, fenytoina, bozentan, efawirenz, prymidon) mogą znacząco zmniejszać stężenie lefamuliny w osoczu i zmniejszać jej działanie terapeutyczne. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Xenleta (lefamulina), tabletki powlekane, sekcja 4.5; 4.3, klasa induktorów CYP3A, Europejska Agencja Leków (EMA).

Mechanizm: Wiadomo, że hiperforyna z dziurawca pobudza receptor jądrowy PXR, czyli komórkowy czujnik substancji obcych. Pobudzony receptor zwiększa w wątrobie i w ścianie jelita ilość enzymu CYP3A4 oraz glikoproteiny P, czyli białka wypompowującego leki z komórek jelita z powrotem do jego światła. Takie zwiększenie ilości enzymu i białka transportującego nazywa się indukcją. Narasta ona przez kilkanaście dni od rozpoczęcia przyjmowania ziela, a po jego odstawieniu ustępuje stopniowo. Lek rozkładany tą drogą jest usuwany szybciej, więc jego stężenie we krwi spada. Charakterystyka podaje, że eliglustat jest metabolizowany głównie przez CYP2D6 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Ryfampicyna, czyli induktor CYP3A i glikoproteiny P, zmniejszała ekspozycję o około 85% i 95%. Dokument nie podaje, w jakim stopniu za ten spadek odpowiada każda z tych dróg.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Cerdelga (eliglustat), pkt 4.5, oraz ulotka dla pacjenta — Europejska Agencja Leków

Potwierdza dokument urzędowy: „Nie należy stosować silnych induktorów CYP3A (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny i ziela dziurawca zwyczajnego) z eliglustatem u pacjentów o średnim, szybkim i słabym metabolizmie.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Cerdelga (eliglustat), kapsułki twarde, sekcja 4.5; ulotka dla pacjenta „Lek Cerdelga a inne leki”, Europejska Agencja Leków (EMA).

Mechanizm: Charakterystyka nazywa ziele dziurawca induktorem glikoproteiny P. Glikoproteina P to białko transportowe w ścianie jelita, które wypycha wchłonięty lek z powrotem do światła przewodu pokarmowego. Pobudzenie tego transportu zmniejsza ilość edoksabanu docierającą do krwi. Skutek indukcji dokument opisuje na przykładzie ryfampicyny: średnie pole pod krzywą stężenia maleje, a okres półtrwania się skraca, czemu może towarzyszyć osłabienie działania leku. Dla dziurawca charakterystyka nie podaje liczb.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Lixiana (edoksaban), punkt 4.5 — EMA; to samo zdanie w Charakterystyce Produktu Leczniczego Delianda (edoksaban), punkt 4.5 — Rejestr Produktów Leczniczych URPL. Pomiar własny na korpusie ChPL: zdanie o zielu dziurawca niesie 27 z 27 charakterystyk leków o kodzie ATC B01AF03.

Potwierdza dokument urzędowy: „Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń edoksabanu w osoczu krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Delianda (edoksaban), tabletki powlekane, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Charakterystyka nazywa ziele dziurawca silnym induktorem CYP3A4, czyli substancją pobudzającą enzym wątrobowy rozkładający lurazydon. Pobudzony enzym usuwa lek szybciej, więc jego stężenie we krwi spada. Dokument podaje wielkość efektu dla ryfampicyny — sześciokrotne zmniejszenie ekspozycji na lurazydon. Dla dziurawca liczby nie podaje, wymienia go w tej samej grupie co ryfampicynę.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Latuda (lurazydon), punkty 4.3 i 4.5 — EMA; to samo w Charakterystyce Produktu Leczniczego Alurazen (lurazydon), punkty 4.3 i 4.5 — Rejestr Produktów Leczniczych URPL. Pomiar własny na korpusie ChPL: zapis niesie 26 z 26 charakterystyk leków o kodzie ATC N05AE05.

Potwierdza dokument urzędowy: „Przeciwwskazane jest stosowanie lurazydonu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) (patrz punkt 4.3). Podawanie lurazydonu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 ryfampicyną spowodowało 6-krotne zmniejszenie ekspozycji na lurazydon.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Alurazen (lurazydon), tabletki powlekane, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Charakterystyka umieszcza preparaty z zielem dziurawca w jednej liście z L-tryptofanem, lekami z grupy SSRI i wenlafaksyną — jako substancje o działaniu serotoninergicznym podawane razem z mirtazapiną. Skutek opisany w dokumencie to objawy związane z serotoniną. Dokument nie podaje mechanizmu działania samego ziela, nie wskazuje jego składnika odpowiedzialnego za ten efekt i nie omawia przy nim innych dróg oddziaływania.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Mirzaten 30 mg (mirtazapina), pozwolenie 11400, punkt 4.5 — Rejestr Produktów Leczniczych URPL. Pomiar własny na korpusie ChPL: zdanie niesie 19 z 19 charakterystyk leków o kodzie ATC N06AX11.

Potwierdza dokument urzędowy: „skojarzone podawanie mirtazapiny z innymi substancjami czynnymi leków serotoninergicznych [L-tryptofan, tryptany, buprenorfina, tramadol, linezolid, błękit metylenowy, SSRIs, wenlafaksyna, sole litu i preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)] może prowadzić do objawów związanych z serotoniną (zespół serotoninowy: patrz punkt 4.4).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Mirzaten 30 mg (mirtazapina), tabletki powlekane, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Charakterystyka zalicza ziele dziurawca do induktorów glikoproteiny P, czyli substancji pobudzających białko transportowe, które usuwa dabigatran ze ściany jelita z powrotem do jego światła. Silniejszy transport oznacza mniejsze wchłanianie leku. Wielkość efektu dokument podaje dla ryfampicyny, wzorcowego induktora: siedmiodniowe podawanie 600 mg na dobę zmniejszyło największe stężenie dabigatranu o 65,5 procent, a całkowitą ekspozycję o 67 procent. Dla samego dziurawca liczb nie podaje. Charakterystyka odnotowuje też, że działanie induktora słabnie i po siedmiu dniach od jego odstawienia ekspozycja wraca blisko wartości wyjściowych.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Pradaxa (eteksylan dabigatranu), punkt 4.5, tabela induktorów glikoproteiny P — EMA. Pomiar własny na korpusie ChPL 12.09: spośród dokumentów leków o kodzie ATC B01AE07 wymieniających ziele dziurawca (84) zapis „nie zaleca się" albo „należy unikać" niesie 81.

Potwierdza dokument urzędowy: „Induktory P-gp — Należy unikać jednoczesnego stosowania. np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina: Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5 % i 67 %.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Pradaxa (eteksylan dabigatranu), kapsułki twarde, sekcja 4.5, Europejska Agencja Leków (EMA).

Mechanizm: Charakterystyka podaje mechanizm wprost: ziele dziurawca silnie pobudza CYP3A4, czyli enzym rozkładający tiagabinę, a pobudzenie tego enzymu zwiększa tempo rozkładu leku. Skutkiem jest mniejsza ekspozycja na tiagabinę, czyli mniej leku działającego w organizmie przy tej samej dawce, i — jak nazywa to dokument — utrata jego skuteczności. Sam mechanizm działa w jedną stronę: to dziurawiec przyspiesza rozkład leku, nie lek rozkład dziurawca. Zakaz jest natomiast obustronny — dokument przeciwwskazuje jednoczesne przyjmowanie obu, nie dołączanie jednego do drugiego w określonej kolejności. Wielkości spadku ani progu dawki dziurawca dokument nie podaje.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Gabitril (tiagabina), pkt 4.3 „Przeciwwskazania", pkt 4.5 oraz pkt 4.4 (zakres wskazania) — Rejestr Produktów Leczniczych URPL. Zapis identyczny w 3 z 3 charakterystyk leków o kodzie ATC N03AG06 obecnych w korpusie ChPL (pomiar własny 2026-09-19).

Potwierdza dokument urzędowy: „Przeciwwskazania (4.3): Produktu Gabitril nie należy stosować w przypadkach: - stwierdzonej nadwrażliwości na tiagabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - ciężkiej niewydolności wątroby; - jednocześnie stosując ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5). Interakcje (4.5): Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) może prowadzić do mniejszej ekspozycji na tiagabinę i utraty jej skuteczności ze względu na silną indukcję CYP3A4 przez ziele dziurawca (powoduje zwiększenie metabolizmu tiagabiny). Z tego powodu jednoczesne stosowanie ziela dziurawca i tiagabiny jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Gabitril (tiagabina), tabletki powlekane, sekcja 4.3 i 4.5; 4.4 zakres wskazania, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Charakterystyka zalicza ziele dziurawca do silnych induktorów CYP3A4, czyli substancji pobudzających enzym rozkładający ganaksolon, i podaje, że takie pobudzenie zmniejsza ekspozycję na lek. Dokument nie poprzestaje na zaleceniu unikania: w punkcie o interakcjach dodaje, że u osoby, która rozpoczyna przyjmowanie ziela dziurawca albo zwiększa jego dawkę, konieczne może być zwiększenie dawki leku, przy czym nie wolno przekroczyć maksymalnej dawki dobowej. Te dwa zapisy nie są sprzeczne: pierwszy mówi, czego unikać, drugi — co zrobić, gdy uniknąć się nie da. O jednym i drugim rozstrzyga lekarz.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Ztalmy (ganaksolon), pkt 4.4 „Induktory CYP3A4" oraz pkt 4.5 — Europejska Agencja Leków. Jedyny lek o kodzie ATC N03AX27 w rejestrze; zapis obecny w jego charakterystyce (pomiar własny 2026-09-19).

Potwierdza dokument urzędowy: „Ostrzeżenia (4.4), Induktory CYP3A4: Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4, np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem, ryfampicyną i zielem dziurawca zwyczajnego, ponieważ mogą one zmniejszyć ekspozycję na ganaksolon (patrz punkt 4.5). Interakcje (4.5): Jednoczesne stosowanie ryfampicyny powodowało zmniejszenie wartości AUC0-inf ganaksolonu o około 57-68%. Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy oraz dziurawiec mogą podobnie prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na ganaksolon w osoczu. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub zwiększają dawkę ziela dziurawca, konieczne może być zwiększenie dawki; nie należy jednak przekraczać maksymalnej dawki dobowej.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Ztalmy (ganaksolon), zawiesina doustna, sekcja 4.4 i 4.5, Europejska Agencja Leków (EMA).

Mechanizm: Dokumenty nie wskazują jednego wspólnego szlaku i nie należy im tego przypisywać. Większość charakterystyk wiąże tę wzmiankę z pobudzeniem CYP3A, czyli enzymu rozkładającego lek; część wymienia glikoproteinę P, białko wypychające lek ze ściany jelita z powrotem do jego światła; niektóre podają obie drogi naraz. Charakterystyka lenakapawiru dokłada trzecią drogę (UGT1A1), a charakterystyki efawirenzu — samego i w skojarzeniu z emtrycytabiną oraz tenofowirem — czwartą: wiążą spadek jego stężenia z pobudzeniem CYP3A4 lub CYP2B6. Przy dolutegrawirze z rylpiwiryną dokument mówi o indukcji UGT1A1 i CYP3A. Przy sofosbuwirze i przy skojarzeniu ledipaswiru z sofosbuwirem dokument mówi WYŁĄCZNIE o glikoproteinie P i nie wymienia cytochromu — przypisanie im indukcji enzymatycznej byłoby dopisaniem czegoś, czego charakterystyka nie twierdzi. Wspólne dla całej grupy jest nie tyle szlak, ile skutek i miejsce zapisu: mniej leku dociera do krwi albo szybciej z niej znika, a dziurawiec stoi w jednym szeregu z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną. Zastrzeżenie: nie każda charakterystyka wymienia je razem — punkt 4.3 Stocrinu nie podaje żadnej z tych czterech substancji, a sam dziurawiec. Charakterystyka dolutegrawiru z rylpiwiryną podaje porównanie zamiast liczby: spodziewane zmniejszenie ekspozycji jest „podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny”. Wielkości spadku dla samego dziurawca nie podaje żadna z tych charakterystyk.

Źródło: Charakterystyki produktów leczniczych 22 grup ATC klasy J05A, punkt 4.3 „Przeciwwskazania" — Europejska Agencja Leków. Przemiat własny 2026-09-19: wszystkie 45 pozwoleń pierwszych osiemnastu gałęzi ma charakterystykę w korpusie i każda wymienia ziele dziurawca w punkcie 4.3. Cztery gałęzie dołączone tego samego dnia (efawirenz; efawirenz z emtrycytabiną i tenofowirem; elwitegrawir z kobicystatem, emtrycytabiną i tenofowirem; dolutegrawir z rylpiwiryną) to 15 pozwoleń, z czego 11 ma charakterystykę w korpusie i wszystkie jedenaście wymieniają ziele dziurawca w punkcie 4.3. Pozostałe cztery to pozwolenia produktu Sustiva, dla którego wykaz nie podaje odnośnika do charakterystyki; substancją czynną jest ten sam efawirenz, opisany w charakterystykach pozostałych produktów tej gałęzi. Żadna charakterystyka nie zawiera zwrotu dopuszczającego łączenie; kontrolą wzorca był raltegrawir, wykryty tym samym przemiatem jako dopuszczający. Zakaz nie stoi wyłącznie w punkcie 4.3: w oryginałach sprawdzonych 2026-09-20 (Stocrin, Juluca oraz efawirenz z emtrycytabiną i tenofowirem firmy Aurovitas) powtarza się także w punkcie 4.5, razem z mechanizmem i skutkiem. Cytat wiodący: ChPL Sovaldi (sofosbuwir).

Potwierdza dokument urzędowy: „Sovaldi, 4.3: Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Sovaldi. — Prevymis, 4.3: Jednoczesne podawanie z zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). — Sunlenca, 4.3: Równoczesne podawanie z silnymi induktorami CYP3A, P-gp i UGT1A1, takimi jak: leki przeciwprątkowe: ryfampicyna, leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenytoina, produkty ziołowe: ziele dziurawca zwyczajnego. — Stocrin (efawirenz), 4.3: Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego. — Juluca (dolutegrawir z rylpiwiryną), 4.3: Równoczesne podawanie z następującymi produktami leczniczymi: […] dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). — Stribild, 4.3: Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A […] produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Sovaldi (sofosbuwir), Prevymis (letermowir), Sunlenca (lenakapawir), Stocrin (efawirenz), Juluca (dolutegrawir z rylpiwiryną) i 17 dalszych grup ATC, sekcja 4.3 i 4.5, Europejska Agencja Leków (EMA).

Mechanizm: Charakterystyki opisują ziele dziurawca jako induktor cytochromu P450 i podają, że produkty lecznicze indukujące CYP3A4 znacząco zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, co mówi jego własna charakterystyka, więc pobudzenie tych szlaków przyspiesza usuwanie leku z organizmu. W tabeli interakcji dziurawiec jest opisany jednocześnie jako induktor cytochromu i jako induktor glikoproteiny P; charakterystyki nie rozstrzygają, w jakiej części spadek stężenia wynika z jednego, a w jakiej z drugiego. Dokumenty wymieniają dziurawiec obok ryfampicyny, karbamazepiny i długo działających barbituranów, czyli w tej samej klasie zakazu co leki, których z worykonazolem nie łączy się nigdy. Wielkość wpływu pochodzi z opublikowanych wyników niezależnych badań klinicznych: dziurawiec podawano w dawce 300 mg trzy razy na dobę, worykonazol jednorazowo w dawce 400 mg, a pole pod krzywą stężenia worykonazolu było wtedy mniejsze o 59%. Charakterystyki nie podają, jak szybko wpływ ziela ustępuje po jego odstawieniu.

Źródło: Charakterystyki produktów leczniczych worykonazolu (kod ATC J02AC03), punkt 4.3 „Przeciwwskazania” oraz tabela interakcji w punkcie 4.5. Wszystkie 17 pozwoleń zarejestrowanych w Polsce (11 nazw handlowych) ma charakterystykę w korpusie i każda wymienia ziele dziurawca w punkcie 4.3. Wielkość wpływu sprawdzono 2026-09-20 w oryginałach: dziesięć charakterystyk pobrano z rejestru produktów leczniczych, a charakterystykę produktu Vfend z Europejskiej Agencji Leków. Razem obejmują dziesięć z jedenastu nazw handlowych; w oryginale nie sprawdzono wyłącznie produktu Voriconazole Hikma, dla którego wykaz nie podaje adresu dokumentu. Każdy ze sprawdzonych dokumentów podaje w tabeli interakcji ten sam wynik: pole pod krzywą stężenia worykonazolu mniejsze o 59% przy dziurawcu w dawce 300 mg trzy razy na dobę i pojedynczej dawce 400 mg worykonazolu. Żaden nie zawiera zwrotu dopuszczającego łączenie. Skutek kliniczny zmniejszonego stężenia, czyli ryzyko nieskutecznego leczenia, jest oceną farmaceuty wynikającą z przeciwwskazania i z wielkości spadku, nie cytatem z dokumentu. Cytat wiodący: ChPL Vfend.

Potwierdza dokument urzędowy: „Vfend, 4.3: Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwwskazane w przypadku stosowania produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 i znacząco zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu: Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, długo działającymi barbituranami np. fenobarbitalem lub zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). — Voriconazol Adamed, 4.5, tabela interakcji: Ziele dziurawca [induktor CYP450; induktor P-gp], 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) — Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59% — Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Vfend (worykonazol) i 10 dalszych nazw handlowych tej samej gałęzi ATC, sekcja 4.3 i 4.5, Europejska Agencja Leków (EMA).

Mechanizm: Rasagilina hamuje monoaminooksydazę wybiórczo, to znaczy działa głównie na jedną z dwóch postaci tego enzymu (MAO-B). Charakterystyki traktują ziele dziurawca jako kolejny inhibitor monoaminooksydazy i zakazują łączenia ze względu na „zagrożenie niewybiórczym hamowaniem aktywności MAO”, czyli utratę tej wybiórczości. Następstwo, które dokumenty wiążą z tym zagrożeniem, to przełom nadciśnieniowy; charakterystyki piszą, że niewybiórcze hamowanie „może prowadzić” do niego, a nie że prowadzi zawsze. Dokumenty podają też jeden odstęp czasowy: między odstawieniem rasagiliny a rozpoczęciem leczenia inhibitorem monoaminooksydazy musi upłynąć co najmniej 14 dni. Odstępu w drugą stronę, czyli po odstawieniu dziurawca przed rozpoczęciem rasagiliny, charakterystyki nie podają — nie znaczy to, że jest zbędny, tylko że dokument go nie reguluje.

Źródło: Charakterystyki produktów leczniczych rasagiliny (kod ATC N04BD02, substancja czynna Rasagilinum), punkt 4.3 „Przeciwwskazania” i punkt 4.5. Przemiat własny 2026-09-19: wszystkie 8 pozycji tej grupy w wykazie ma charakterystykę w korpusie i każda wymienia ziele dziurawca w punkcie 4.3; żadna nie zawiera zwrotu dopuszczającego łączenie. Kontrolą wzorca był raltegrawir, wykryty tym samym przemiatem jako dopuszczający w 6 z 6 dokumentów. Treść punktów 4.3 i 4.5 sprawdzona 2026-09-20 w oryginale charakterystyki Asanix PPH, pobranym z rejestru produktów leczniczych. Objawy wymienione w zaleceniu to wiedza podręcznikowa o przełomie nadciśnieniowym, nie cytat z charakterystyki. Cytat wiodący: ChPL Asanix PPH.

Potwierdza dokument urzędowy: „Asanix PPH, 4.3: Jednoczesne leczenie innymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) (w tym produktami leczniczymi i roślinnymi wydawanymi bez recepty - na przykład zielem dziurawca) lub petydyną (patrz punkt 4.5). Musi upłynąć co najmniej 14 dni między odstawieniem rasagiliny a rozpoczęciem leczenia inhibitorami MAO lub petydyną. — tamże, 4.5: Rasagilina jest przeciwwskazana do stosowania z innymi inhibitorami MAO (włączając w to produkty lecznicze i środki roślinne wydawane bez przepisu lekarza - na przykład ziele dziurawca) ze względu na zagrożenie niewybiórczym hamowaniem aktywności MAO, które może prowadzić do przełomu nadciśnieniowego.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Asanix PPH, Azilect i 6 dalszych nazw handlowych rasagiliny, sekcja 4.3.

Mechanizm: Dapoksetyna należy do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, czyli zwiększa ilość serotoniny pozostającej między komórkami nerwowymi. Charakterystyka zalicza ziele dziurawca do preparatów o działaniu serotoninergicznym i wskazuje, że jednoczesne stosowanie „może prowadzić do występowania zespołu serotoninowego”. Dokument nie podaje, o ile dziurawiec nasila to działanie, ani żadnej innej miary siły tej interakcji. Reguluje natomiast czas: 14 dni od odstawienia preparatu serotoninergicznego przed rozpoczęciem dapoksetyny oraz 7 dni od odstawienia dapoksetyny przed powrotem do takiego preparatu. Powodu, dla którego odstępy różnią się długością, charakterystyka nie wyjaśnia.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Priligy (dapoksetyna, kod ATC G04BX14), punkt 4.3 „Przeciwwskazania” i punkt 4.5 „Interakcje”. Przemiat własny 2026-09-19: obie pozycje tego leku w wykazie URPL mają charakterystykę w korpusie i obie wymieniają ziele dziurawca w punkcie 4.3; żadna nie zawiera zwrotu dopuszczającego łączenie. Kontrolą wzorca był raltegrawir, wykryty tym samym przemiatem jako dopuszczający w 6 z 6 dokumentów. Cały punkt 4.3 przeczytany 2026-09-20 w oryginale pobranym z rejestru produktów leczniczych; wzmianka o dziurawcu stoi zarówno w punkcie 4.3, jak i w punkcie 4.5. Objawy wymienione w zaleceniu to wiedza podręcznikowa o zespole serotoninowym, nie cytat z charakterystyki. Cytat wiodący: ChPL Priligy.

Potwierdza dokument urzędowy: „Priligy, 4.3 „Przeciwwskazania” — wśród wymienionych tam przeciwwskazań: „Podczas leczenia inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny [selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD)] oraz innymi produktami leczniczymi i (lub) preparatami ziołowymi o działaniu serotoninergicznym [np.: L-tryptofan, tryptany, tramadol, linezolid, lit, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)] lub w ciągu 14 [dni] od odstawienia leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi i (lub) preparatami ziołowymi. Podobnie, nie należy stosować ww. produktów leczniczych i (lub) preparatów ziołowych w ciągu 7 dni od odstawienia produktu Priligy (patrz punkt 4.5).” — w dokumencie stoi „w ciągu 14 od odstawienia”, bez słowa „dni”; jednostkę uzupełniono w nawiasie kwadratowym, a potwierdza ją równoległy zapis w tym samym punkcie: „lub w ciągu 14 dni od odstawienia MAO-I”. — tamże, 4.3: „Mania lub ciężka depresja w wywiadzie.” — tamże, 4.5: „jednoczesne stosowanie produktów leczniczych i (lub) preparatów ziołowych o działaniu serotoninergicznym (włączając … ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może prowadzić do występowania zespołu serotoninowego”.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Priligy (dapoksetyna), 30 mg i 60 mg, sekcja 4.3.

Mechanizm: Dwa mechanizmy, z których drugi dotyczy wyłącznie sertraliny. Pierwszy jest wspólny dla całej grupy: leki z grupy SSRI blokują transporter wychwytu zwrotnego serotoniny, a po stronie dziurawca za hamowanie tego wychwytu odpowiada głównie hiperforyna. Działania sumują się, a nadmiar serotoniny w szczelinie synaptycznej daje obraz określany jako zespół serotoninowy — z pobudzeniem, drżeniem mięśni, obfitym poceniem, gorączką i przyspieszonym tętnem. Nasilenia nie da się przewidzieć z samej dawki preparatu ziołowego, gdyż zawartość hiperforyny bywa w takich preparatach różna. Drugi mechanizm opisują charakterystyki sertraliny: dziurawiec działa jak induktor cytochromu CYP3A4, czyli przyspiesza rozkład leku, przez co stężenie sertraliny we krwi może się zmniejszyć. Skutek jest odwrotny do pierwszego — nie nadmiar działania, lecz ryzyko, że leczenie przestanie działać, a przy odstawieniu ziela stężenie leku może wrócić do poprzedniego poziomu.

Źródło: Charakterystyki produktów leczniczych pięciu gałęzi ATC grupy SSRI: cytalopram (N06AB04), escytalopram (N06AB10), paroksetyna (N06AB05), sertralina (N06AB06), fluwoksamina (N06AB08), punkty 4.4 „Specjalne ostrzeżenia” i 4.5 „Interakcje”. Przemiat własny 2026-09-19 na korpusie produkcyjnym: 120 dokumentów, wszystkie 120 wymieniają ziele dziurawca zwyczajnego. Rozkład siły zapisu ustalony na całych zdaniach, nie na oknie wokół wzmianki: zakaz łączenia niesie wyłącznie cytalopram (6 zdań), pozostałe cztery gałęzie ostrzegają bez zakazu, a żadna nie zawiera zwrotu dopuszczającego łączenie. Wzorzec zakazu sprawdzony kontrolą pozytywną na rasagilinie (7 trafień w gałęzi o znanym zakazie). Zasięg: 192 pozwolenia, 68 nazw handlowych w wykazie URPL. Fluoksetyna (N06AB03, 10 pozwoleń) jest poza zakresem tego wpisu, ma podpisane ostrzeżenie #6. Dobór wagi „danger” przy zapisie ostrzegawczym w czterech z pięciu gałęzi jest oceną farmaceuty, nie cytatem z dokumentu — tak samo jak przy wpisie #6.

Potwierdza dokument urzędowy: „Cipramil (cytalopram), 4.4: W związku z tym nie należy stosować równocześnie cytalopramu i preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny (patrz punkt 4.5). — Escytalopram, 4.4, podnagłówek „Dziurawiec zwyczajny”: Stosowanie w skojarzeniu leków z grupy SSRI i preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może doprowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). — Seroxat (paroksetyna), 4.5: Wymagane jest zachowanie ostrożności i ścisła kontrola podczas skojarzonego leczenia paroksetyną i serotoninergicznymi produktami leczniczymi (takimi jak L-tryptofan, tryptany, tramadol, linezolid, chlorek metylotioniny (błękit metylenowy), produkty lecznicze z grupy SSRI, lit, petydyna, buprenorfina i preparaty zawierające ziele dziurawca – Hypericum Perforatum). — Fevarin (fluwoksamina), 4.5: Działanie serotoninergiczne fluwoksaminy może się nasilać, jeżeli jest ona stosowana w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi (w tym tramadolem, buprenorfiną, buprenorfiną z naloksonem, tryptanami, lekami z grupy SSRI i preparatami dziurawca) i może spowodować stan potencjalnie zagrażający życiu (patrz także punkt 4.4). — Zoloft (sertralina), 4.5: Nie można wykluczyć, że induktory CYP3A4, np. fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca zwyczajnego i ryfampicyna, mogą powodować zmniejszenie stężenia sertraliny w osoczu.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Cipramil, Escipram, Seroxat, Fevarin, Zoloft i 63 dalsze nazwy handlowe pięciu gałęzi ATC, sekcja 4.4.

Mechanizm: Selegilina hamuje monoaminooksydazę wybiórczo: w dawkach zalecanych, to jest do 10 mg na dobę, działa głównie na jedną z dwóch postaci tego enzymu (MAO-B) i ogranicza rozkład dopaminy. Serotoninę rozkłada przede wszystkim druga postać enzymu, MAO-A, więc samo hamowanie MAO-B nie podnosi stężenia serotoniny i ten wpis tego nie twierdzi. Ryzyko bierze się z dwóch innych rzeczy, obu zapisanych w charakterystykach selegiliny. Pierwsza: wybiórczość nie jest bezwarunkowa — dokumenty mówią, że powyżej 10 mg na dobę lek może stracić swoje właściwości selektywnego inhibitora MAO-B, a wtedy pojawiają się interakcje typowe dla inhibitorów nieselektywnych. Druga: mimo tej wybiórczości charakterystyki zakazują łączenia selegiliny z lekami hamującymi wychwyt zwrotny serotoniny i opisują przy takich połączeniach ciężkie reakcje, które nazywają zespołem serotoninowym — stanem potencjalnie zagrażającym życiu, z pobudzeniem, drżeniem mięśni, obfitym poceniem, gorączką i przyspieszonym tętnem. Po stronie dziurawca za hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny odpowiada głównie hiperforyna, a jej zawartość w preparatach ziołowych bywa różna, więc siły tego działania nie da się przewidzieć z samej dawki preparatu. Dziurawiec trafia więc do klasy, o której mówi punkt 4.5 — pozostałe inhibitory wychwytu serotoniny — a nie do klasy inhibitorów MAO: hamowanie MAO przez wyciągi z dziurawca wykazano w warunkach laboratoryjnych, nie u ludzi. Przeniesienie zakazu klasowego na to ziele jest wnioskiem z mechanizmu, a nie cytatem z dokumentu.

Źródło: Charakterystyki produktów leczniczych selegiliny (kod ATC N04BD01, substancja czynna Selegilinum), punkt 4.3 „Przeciwwskazania", punkt 4.4 i punkt 4.5. Przemiat własny 2026-09-20 na korpusie produkcyjnym: obie pozycje tej grupy w wykazie mają charakterystykę w korpusie i żadna nie wymienia ziela dziurawca zwyczajnego — kontrola pozytywna na gałęzi cytalopramu (N06AB04) daje w tym samym zapytaniu 15 dokumentów z 15. Podstawą wpisu jest zakaz klasowy z punktu 4.3 wraz z klauzulą o „pozostałych inhibitorach wychwytu serotoniny" z punktu 4.5, nie zapis o samym zielu. Mechanizm hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny przez hiperforynę jest ten sam, który niesie podpisany wpis #520. Przeniesienie zakazu klasowego na dziurawiec jest oceną farmaceuty, nie cytatem z dokumentu — tak samo jak dobór wagi „danger". Rasagilina (N04BD02) ma osobny wpis #518, oparty na wymienieniu ziela WPROST; safinamid (N04BD03) jest poza zakresem, bo jego charakterystyka dopuszcza jednoczesne stosowanie SSRI z zachowaniem ostrożności.

Potwierdza dokument urzędowy: „Selgres, 4.4: Jeśli selegilina jest stosowana w dawce większej niż zalecana (10 mg), może stracić swoje właściwości selektywnego inhibitora MAO-B i tym samym zwiększać ryzyko nadciśnienia. — Segan, 4.4: Podawanie leku w dawkach dobowych większych niż 10 mg może wiązać się z utratą selektywności hamowania MAO-B i wówczas mogą się pojawić zarówno działania niepożądane, jak i interakcje typowe dla nieselektywnych inhibitorów MAO. — Selgres, 4.3: Nie należy stosować selegiliny w skojarzeniu z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitorami zwrotnego wychwytu noradrenaliny i serotoniny (SNRI) (wenlafaksyna), trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, sympatykomimetykami, inhibitorami monoaminooksydazy (np. linezolid) i z opioidami (petydyna) - patrz punkt 4.5. — Segan, 4.5: W przypadku pozostałych inhibitorów wychwytu serotoniny zaleca się 1-tygodniowy odstęp pomiędzy zakończeniem ich stosowania a rozpoczęciem leczenia selegiliną. — Segan, 4.4: Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomicznego układu nerwowego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i (lub) objawy dotyczące układu pokarmowego.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Selgres, Segan — obie nazwy handlowe selegiliny w wykazie, sekcja 4.3.

Mechanizm: Cyklofosfamid i ifosfamid to proleki: cząsteczka podana choremu nie działa na komórki, dopóki enzymy mikrosomalne wątroby nie przekształcą jej w metabolity czynne i toksyczne. Dziurawiec zwiększa aktywność tych enzymów, więc przemiana może zachodzić szybciej i dawać więcej metabolitów. Indukcja narasta przez kilkanaście dni od rozpoczęcia przyjmowania ziela i po odstawieniu ustępuje stopniowo, dlatego jej nasilenie zmienia się w czasie.

Źródło: Charakterystyki produktów leczniczych, punkt 4.5 — Endoxan (Cyclophosphamidum, ATC L01AA01, trzy postacie) i Holoxan (Ifosfamidum, ATC L01AA06, dwie postacie), odczyt z rejestru URPL 2026-09-21. Obie wymieniają ziele dziurawca WPROST, każda po stronie zwiększonego wytwarzania metabolitów cytotoksycznych. Kierunek ustalony dla każdej substancji osobno, nie przez analogię. Waga „danger" wynika z wąskiego okna terapeutycznego obu leków i z tego, że pod-ostrzeżenie waży tu więcej niż nad-ostrzeżenie — to ocena farmaceuty, nie cytat z dokumentu.

Potwierdza dokument urzędowy: „Holoxan, 4.5: Możliwość zwiększonej produkcji metabolitów odpowiedzialnych za cytotoksyczność i inne działania toksyczne (w zależności od indukowanych enzymów) musi być wzięta pod uwagę w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania takich środków jak: karbamazepina; kortykosteroidy; ryfampicyna; fenobarbital; fenytoina; dziurawiec zwyczajny. — Endoxan, 4.5, pod nagłówkiem „Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak": induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Holoxan (Ifosfamidum), proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań; Endoxan (Cyclophosphamidum), tabletki drażowane i proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Dziurawiec pobudza enzymy wątroby, które rozkładają fenytoinę. Jej stężenie we krwi się zmniejsza. Po odstawieniu dziurawca pobudzenie ustępuje stopniowo, a stężenie fenytoiny może znów wzrosnąć.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Phenytoinum WZF (Phenytoinum), tabletki, Rejestr Produktów Leczniczych, rekord 5290, punkty 4.4 i 4.5.

Potwierdza dokument urzędowy: „Podczas jednoczesnego stosowania preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca i fenytoiny, stężenie fenytoiny w surowicy zmniejsza się w wyniku indukcji enzymów metabolizujących lek. Nie należy stosować jednocześnie fenytoiny i ziela dziurawca. Efekt indukcji enzymów utrzymuje się przez 2 tygodnie od momentu odstawienia preparatu zawierającego ziele dziurawca. Jeżeli pacjent stosuje preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca należy oznaczyć stężenie leku przeciwpadaczkowego i zaprzestać stosowania ziela dziurawca. Po zaprzestaniu stosowania ziela dziurawca, stężenie fenytoiny może się zwiększyć, wymagana jest modyfikacja dawkowania.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Phenytoinum WZF (Phenytoinum), tabletki, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Dziurawiec pobudza enzym CYP3A4 w wątrobie. Eplerenon jest wtedy szybciej rozkładany i jego stężenie we krwi jest mniejsze.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Nonpres Duo (Eplerenonum + Furosemidum), tabletki, Rejestr Produktów Leczniczych, rekord 46155, punkt 4.5.

Potwierdza dokument urzędowy: „Jednoczesne stosowanie eplerenonu i ziela dziurawca (silny induktor CYP3A4) spowodowało zmniejszenie AUC eplerenonu o 30%. […] Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności eplerenonu, jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca) i eplerenonu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Nonpres Duo (Eplerenonum + Furosemidum), tabletki, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Dziurawiec pobudza enzymy wątroby, które rozkładają ranolazynę. Jej stężenie we krwi może spaść tak bardzo, że lek przestaje chronić przed bólem w klatce piersiowej.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Ranozek (Ranolazinum), tabletki o przedłużonym uwalnianiu, Rejestr Produktów Leczniczych, rekord 44603, punkty 4.4 i 4.5.

Potwierdza dokument urzędowy: „Oczekuje się, że jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 prowadzi do braku skuteczności. Produktu Ranozek nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Ranozek (Ranolazinum), tabletki o przedłużonym uwalnianiu, sekcja 4.4, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Dziurawiec pobudza enzymy wątroby i jelit, które rozkładają felodypinę. Jej stężenie we krwi spada, a lek może działać słabiej.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Plendil (Felodipinum), tabletki o przedłużonym uwalnianiu, Rejestr Produktów Leczniczych, rekord 5359, punkt 4.5.

Potwierdza dokument urzędowy: „Należy unikać jednoczesnego stosowania felodypiny i silnych induktorów CYP3A4. W przypadku braku skuteczności leczenia ze względu na zmniejszenie ekspozycji na felodypinę podczas jej stosowania jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4, należy rozważyć zwiększenie dawki felodypiny i (lub) przerwanie stosowania induktora CYP3A4. Przykłady to: […] Ziele dziurawca (Hypericum perforatum).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Plendil (Felodipinum), tabletki o przedłużonym uwalnianiu, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Dziurawiec pobudza enzym CYP3A4 w wątrobie, który rozkłada zolpidem. Lek szybciej znika z krwi i może słabiej ułatwiać zasypianie.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Stilnox (Zolpidemi tartras), tabletki powlekane, Rejestr Produktów Leczniczych, rekord 6398, punkt 4.5.

Potwierdza dokument urzędowy: „Średnia wartość Cmax oraz AUC uległy zmniejszeniu (odpowiednio o 33,7% oraz o 30,0 %) dla zolpidemu podawanego z zielem dziurawca zwyczajnego, w porównaniu do ich wartości dla zolpidemu podawanego w monoterapii. Jednoczesne podawanie z zolpidemem ziela dziurawca zwyczajnego, może zmniejszyć stężenie zolpidemu we krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Stilnox (Zolpidemi tartras), tabletki powlekane, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Dziurawiec pobudza enzymy wątroby, które rozkładają oba składniki leku. Ich stężenie we krwi spada, więc lek może słabiej działać.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Sativex (Delta-9-tetrahydrocannabinolum + Cannabidiolum), aerozol do stosowania w jamie ustnej, Rejestr Produktów Leczniczych, rekord 29034, punkt 4.5.

Potwierdza dokument urzędowy: „Z tego względu, jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania leków będących silnymi induktorami tego enzymu (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, dziurawca zwyczajnego). W przypadku uznania za konieczne, zaleca się ostrożne zwiększanie dawki, szczególnie w ciągu dwóch tygodni po odstawieniu induktora.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Sativex (Delta-9-tetrahydrocannabinolum + Cannabidiolum), aerozol do stosowania w jamie ustnej, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Dziurawiec pobudza enzym CYP3A4 w wątrobie, który rozkłada itrakonazol. Lek szybciej znika z krwi i może słabiej zwalczać zakażenie grzybicze.

Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Orungal (Itraconazolum), kapsułki, Rejestr Produktów Leczniczych, rekord 4990, punkt 4.5.

Potwierdza dokument urzędowy: „Chociaż nie badano bezpośrednio, ziele … dziurawca zwyczajnego może … Niezalecane (Hypericum perforatum) zmniejszać stężenie itrakonazolu” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Orungal (Itraconazolum), kapsułki, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Fluoksetyna i dziurawiec podnoszą stężenie serotoniny w szczelinie synaptycznej, każde inną drogą, a mechanizmy te są niezależne, więc ich działanie się sumuje. Fluoksetyna blokuje transporter SERT. Po stronie dziurawca za hamowanie wychwytu zwrotnego odpowiada głównie hiperforyna, a nie hiperycyna: podnosi ona wewnątrzkomórkowe stężenie sodu i zmniejsza gradient sodowy, od którego zależy praca transportera. W badaniach kinetycznych obniża szybkość maksymalną wychwytu przy niewielkiej zmianie powinowactwa, co odpowiada hamowaniu głównie niekompetycyjnemu. Nasilenia efektu serotoninergicznego nie można przewidzieć na podstawie samej dawki.

Źródło: Henderson L i wsp. St John's wort (Hypericum perforatum): drug interactions and clinical outcomes. Br J Clin Pharmacol 2002;54(4):349-56 (PMID 12392581 / PMC1874438). Singer A, Wonnemann M, Müller WE. Hyperforin, a major antidepressant constituent of St. John's wort, inhibits serotonin uptake by elevating free intracellular Na+. J Pharmacol Exp Ther 1999;290(3):1363-8 (PMID 10454515). Charakterystyki Produktu Leczniczego fluoksetyny, punkt 4.5 — dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) wymieniony wśród leków o działaniu serotoninergicznym, z nakazem prowadzenia leczenia skojarzonego ostrożnie i przy częstym monitorowaniu stanu klinicznego pacjenta; punkt 4.4 (ChPL Andepin) — jednoczesne stosowanie SSRI i produktów ziołowych z dziurawcem może nasilić działania serotoninergiczne, w tym zespół serotoninowy. European Union herbal monograph on Hypericum perforatum L., herba (EMA/HMPC, Final, rev. 1) — preparaty dziurawca mogą nasilać działanie serotoninergiczne w skojarzeniu z inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny; zespół serotoninowy występuje bardzo rzadko. Żaden z tych dokumentów nie zakazuje tego połączenia — decyzja o niełączeniu jest oceną farmaceuty, nie cytatem z dokumentu.

Potwierdza dokument urzędowy: „Leki o działaniu serotoninergicznym (lit, buprenorfina, tramadol, tryptany, tryptofan, selegilina (IMAO-B), dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)): Istnieją doniesienia o występowaniu zespołu serotoninowego o łagodnym nasileniu podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) z lekami, które również mają działanie serotoninergiczne. Dlatego też, jednoczesne leczenie fluoksetyną i wymienionymi lekami należy przeprowadzać ostrożnie, dokładnie i często monitorując stan kliniczny pacjenta (patrz punkt 4.4).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Fluoksetyna EGIS, kapsułki twarde (fluoksetyna), sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Dziurawiec działa jak induktor: po 14 dniach podawania wyciągu u zdrowych ochotników ekspresja glikoproteiny P i CYP3A4 w dwunastnicy była 1,4- i 1,5-krotnie wyższa, a czynność wątrobowego CYP3A4 1,4-krotnie (Dürr 2000). Indynawir jest substratem obu: jest rozkładany w ścianie jelita i w wątrobie, a część dawki glikoproteina P wypompowuje z komórek jelita do jego światła. Ekspozycja na lek (AUC) była o 57% niższa, a stężenie minimalne po 8 h o 81% (Piscitelli 2000) — to grozi opornością wirusa.

Źródło: Piscitelli SC, Burstein AH, Chaitt D, Alfaro RM, Falloon J. Indinavir concentrations and St John's wort. Lancet 2000;355(9203):547-8 (PMID 10683007, DOI 10.1016/S0140-6736(99)05712-8) — typ wg PubMed: Clinical Trial, Letter (NIE RCT); AUC indynawiru -57%, ekstrapolowane stężenie minimalne po 8 h -81%. Liczebność 8 ochotników pochodzi z pełnego tekstu, w abstrakcie jej nie ma. Dürr D i wsp. St John's Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther 2000;68(6):598-604 (PMID 11180019) — 8 zdrowych mężczyzn, 14 dni; źródło wartości 1,4- i 1,5-krotnych.

Potwierdza dokument urzędowy: „Concurrent use of indinavir with herbal preparations containing St John's wort (Hypericum perforatum) is contraindicated (see section 4.5).” [4.5, tabela interakcji] St. John's wort (Hypericum perforatum) 300 mg TID przy indynawirze 800 mg TID: AUC indynawiru niższe o 54%, stężenie minimalne niższe o 81%; „Herbal preparations containing St. John's wort are contraindicated with Crixivan.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego CRIXIVAN (indynawir), sekcja 4.3 i 4.5, Europejska Agencja Leków (EMA).

Uwaga redakcji o źródle: informacja o produkcie EMA. Produkt NIE jest już dopuszczony do obrotu w UE (dokument nosi znak wodny „Product no longer authorised”), więc jest to źródło archiwalne; zakaz łączenia dziurawca z lekami antyretrowirusowymi podtrzymuje osobne oświadczenie publiczne EMA obejmujące całą klasę.

Mechanizm: Dziurawiec przyspiesza eliminację gliklazydu: w badaniu u zdrowych ochotników ekspozycja spadła o jedną trzecią, a klirens wzrósł o połowę. Mechanizm nie został ustalony — efekt był niezależny od genotypu CYP2C9, a dziurawiec indukuje przede wszystkim CYP3A4 i glikoproteinę P.

Źródło: Xu H, Williams KM, Liauw WS, Murray M, Day RO, McLachlan AJ. Effects of St John's wort and CYP2C9 genotype on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of gliclazide. Br J Pharmacol 2008;153(7):1579-86 (PMID 18204476) — badanie krzyżowe z kontrolą, 21 zdrowych ochotników, gliklazyd 80 mg podany osobno oraz w trakcie 15-dniowego stosowania dziurawca: iloraz średnich AUC 0,67 (90% CI 0,55-0,81), klirens pozorny 1,50 (1,24-1,81), okres półtrwania 0,85 (0,74-0,93). Autorzy podają, że wzrost klirensu był NIEZALEŻNY od genotypu CYP2C9 oraz że nie stwierdzono istotnych zmian AUC glukozy ani insuliny. Praca dotyczy gliklazydu, nie glipizydu, i obejmuje osoby zdrowe, nie osoby leczone przeciwcukrzycowo.

Potwierdza dokument urzędowy: „Preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejsza ekspozycję na gliklazyd. Należy podkreślić znaczenie monitorowania stężenia glukozy we krwi.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Diaprel MR (Gliclazidum), sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Dziurawiec indukuje CYP3A4 i glikoproteinę P. Pole pod krzywą stężenia (AUC) rywaroksabanu spada o około 25% (GMR 0,76; 90% CI 0,70–0,82; Scholz 2021), a działanie anty-Xa słabnie proporcjonalnie.

Źródło: EMA Product Information Xarelto (rywaroksaban); Scholz i wsp. Effects of Hypericum perforatum (St John's wort) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban in humans. Br J Clin Pharmacol 2021 (DOI 10.1111/bcp.14553). Mechanizm: indukcja CYP3A4/P-gp → obniżenie stężenia rywaroksabanu.

Potwierdza dokument urzędowy: „Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi.” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Rivaroxaban APC, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).

Mechanizm: Indukcja CYP2C9 i glikoproteiny P przyspiesza usuwanie warfaryny z organizmu i obniża INR. Acenokumarol jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 (enancjomer R także przez CYP1A2 i CYP2C19), a jego Charakterystyka Produktu Leczniczego podaje, że substancje indukujące CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą osłabiać jego działanie przeciwzakrzepowe. W odniesieniu do samego dziurawca ta sama Charakterystyka zastrzega jednak, że obserwacje pochodzą z warfaryny i fenprokumonu i mogą acenokumarolu nie dotyczyć — dlatego mowa tu o ostrożności, a nie o potwierdzonej interakcji.

Źródło: Yue QY et al., Lancet 2000;355:576-577 (seria 7 przypadków, ↓INR) ChPL Acenocumarol WZF, pkt 4.5 (Rejestr Produktów Leczniczych): dziurawiec wymieniony wśród produktów zmniejszających działanie przeciwzakrzepowe, z zastrzeżeniem, że interakcję obserwowano z warfaryną i fenprokumonem i może ona nie zachodzić przy acenokumarolu.

Potwierdza dokument urzędowy: „Działanie warfaryny można również zmniejszyć poprzez jednoczesne stosowanie preparatu ziołowego z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).” — Charakterystyka Produktu Leczniczego Warfin, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).