Ostrożność
Dowody: umiarkowany
Melatonina × Benzodiazepiny
Melatonina nasila działanie uspokajające benzodiazepin. Unikaj łączenia lub zmniejsz dawki. Ryzyko nadmiernej sedacji i zaburzeń oddychania we śnie.
Postępowanie opisane w źródle: Nie łączyć bez konsultacji z lekarzem/farmaceutą - możliwa nadmierna sedacja. Nie prowadzić pojazdów; rozważyć redukcję dawek.
Mechanizm
Mechanizm: Oba związki tłumią czynność ośrodkowego układu nerwowego: melatonina działa jako dodatni modulator allosteryczny receptora GABA-A, a benzodiazepiny nasilają przewodnictwo przez ten sam kompleks receptorowy. Ich działanie sumuje się.
Źródło: Mechanizm GABA-ergiczny (synergizm melatonina-GABA); RCT alprazolam+melatonina (PMC3913512); NIH ODS Melatonin. Addytywna sedacja.
Ostrożność
Dowody: umiarkowany
Melatonina × Alkohol
Alkohol hamuje nocne wydzielanie melatoniny. W badaniu z udziałem siedmiu zdrowych osób uczestnicy otrzymali w ciągu wieczoru trzy porcje alkoholu po 0,52 grama na kilogram masy ciała. Nocne wydzielanie melatoniny zmalało wtedy o 20 procent. Trzy porcje po 0,34 grama na kilogram takiego działania nie wywołały. Wydalanie melatoniny z moczem nie zmieniło się jednak przy żadnej z dawek. Alkohol zaburza też przebieg snu: opóźnia pojawienie się pierwszej fazy REM, a w dawkach umiarkowanych i dużych w większości badań zmniejsza jej udział w całym śnie nocnym.
Postępowanie opisane w źródle: Unikaj alkoholu w dniu suplementacji melatoniny.
Mechanizm
Mechanizm: Hamowanie nocnego wydzielania melatoniny przez alkohol potwierdziły dwa niezależne badania kontrolowane placebo. W pierwszym dawki 0,5 i 1 grama na kilogram masy ciała obniżyły stężenie melatoniny o północy o 41 procent. Po większej dawce spadek wynosił jeszcze 33 procent o 1:00 i 18 procent o 2:00, a w pierwszej połowie nocy działanie zależało od dawki. W drugim młodzi dorośli otrzymali około 0,5 grama alkoholu na kilogram masy ciała, co obniżyło stężenie melatoniny w ślinie o 15–19 procent w porównaniu z placebo. Autorzy pierwszego badania odnotowali po większej dawce także wzrost stężenia noradrenaliny w osoczu, a mechanizm hamowania nie został w tych badaniach rozstrzygnięty.
Źródło: Röjdmark S i wsp. Metabolism 1993 (PMID 8345809); Ekman AC i wsp. J Clin Endocrinol Metab 1993 (PMID 8370699) — etanol hamuje sekrecję melatoniny; Rupp TL i wsp. Chronobiol Int 2007 (PMID 17612945) — alkohol obniża stężenie melatoniny w ślinie; Ebrahim IO i wsp. Alcohol Clin Exp Res 2013 (PMID 23347102) — wpływ alkoholu na fazę REM; ChPL Melatonina LEK-AM (RPL 9724), pkt 4.3; ChPL Circadin (EMA, EPAR), pkt 4.5: alkohol zmniejsza skuteczność działania nasennego.
Potwierdza dokument urzędowy: „Melatoniny nie należy stosować po spożyciu alkoholu oraz w okresie ciąży lub laktacji.”
— Charakterystyka Produktu Leczniczego Melatonina LEK-AM, sekcja 4.3, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).
Ostrożność
Dowody: umiarkowany
Melatonina × kofeina
Kofeina blokuje receptory adenozynowe i opóźnia dobowy wzrost stężenia melatoniny. W badaniu z podwójnie ślepą próbą dawka odpowiadająca podwójnemu espresso, przyjęta trzy godziny przed zwykłą porą snu, przesunęła ten wzrost o około czterdzieści minut. Dla porównania: trzygodzinna ekspozycja na jasne światło wieczorem przesuwa go mniej więcej dwa razy silniej. Kawa wypita rano nie była przedmiotem tego badania.
Postępowanie opisane w źródle: Nie spożywaj kawy <6h przed snem, suplementacja melatoniny może wymagać wyższej dawki.
Mechanizm
Mechanizm: Antagonizm receptorów adenozynowych A2A podnosi poziom cAMP hamując szyszynkę.
Źródło: Burke TM, Sci Translational Med 2015 (PMID 26378246)
Ostrożność
Dowody: ChPL
melatonina × wemurafenib
Wemurafenib to lek przeciwnowotworowy stosowany w leczeniu czerniaka z mutacją BRAF V600. Wiadomo, że blokuje zmienione białko BRAF, które pobudza wzrost komórek nowotworu. Charakterystyka produktu leczniczego Zelboraf podaje, że wemurafenib umiarkowanie hamuje CYP1A2, czyli enzym wątrobowy rozkładający między innymi melatoninę. Charakterystyka nie zaleca jednoczesnego stosowania z lekami rozkładanymi przez CYP1A2 o wąskim oknie terapeutycznym, czyli takimi, przy których niewielkie wahanie stężenia we krwi zmienia działanie. Wśród nich wymienia melatoninę, agomelatynę, alosetron, duloksetynę, ramelteon, takrynę, tyzanidynę i teofilinę. Dla kofeiny, którą CYP1A2 również rozkłada, lek zwiększył pole pod krzywą stężenia 2,6-krotnie, a dla tyzanidyny stężenie maksymalne 2,2-krotnie i pole pod krzywą 4,7-krotnie; dla melatoniny dokument nie podaje pomiaru. Wemurafenib ma długi okres półtrwania, czyli wolno ubywa go z organizmu, dlatego pełny wpływ hamujący może nie być widoczny przed ósmym dniem stosowania. Po odstawieniu wemurafenibu przerwa przed rozpoczęciem kolejnego leku może być potrzebna przez osiem dni. Melatonina ma osobne wpisy z kofeiną i fluwoksaminą, które działają na ten sam enzym.
Postępowanie opisane w źródle: Nie przyjmować melatoniny w czasie leczenia wemurafenibem bez uzgodnienia z lekarzem prowadzącym; charakterystyka dopuszcza jednoczesne podanie tylko wtedy, gdy nie można go uniknąć, i pozwala wówczas rozważyć zmniejszenie dawki leku rozkładanego przez CYP1A2, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Charakterystyka podaje, że po odstawieniu wemurafenibu przerwa może być potrzebna przez osiem dni, aby uniknąć interakcji z kolejnym lekiem; dotyczy to także melatoniny. Zalecenie obejmuje preparaty wieloskładnikowe z melatoniną. Leku nie należy odstawiać samodzielnie.
Mechanizm
Mechanizm: Charakterystyka nazywa mechanizm hamowaniem CYP1A2. Wemurafenib spowalnia rozkład melatoniny w wątrobie, więc ta sama dawka daje wyższe i dłużej utrzymujące się stężenie we krwi. Wiadomo, że nadmiar melatoniny nasila senność, także w ciągu dnia.
Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Zelboraf (wemurafenib), pkt 4.5 i 4.4, oraz ulotka dla pacjenta, „Lek Zelboraf a inne leki” — Europejska Agencja Leków
Potwierdza dokument urzędowy: „Jednoczesne stosowanie wemurafenibu z lekami metabolizowanymi przez CYP1A2 o wąskim oknie terapeutycznym (np. agomelatyna, alosetron, duloksetyna, melatonina, ramelteon, takryna, tyzanidyna, teofilina) nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podania tych leków, należy zachować ostrożność, ponieważ wemurafenib może zwiększać ekspozycję osoczową leków będących substratami CYP1A2.”
— Charakterystyka Produktu Leczniczego Zelboraf (wemurafenib), tabletki powlekane, sekcja 4.5 i 4.4; ulotka dla pacjenta, „Lek Zelboraf a inne leki”, Europejska Agencja Leków (EMA).
Ostrożność
Dowody: dokument rejestrowy
melatonina × etynyloestradiol (antykoncepcja hormonalna)
Etynyloestradiol to estrogen wchodzący w skład złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Charakterystyka produktu leczniczego Kontracept podaje, że etynyloestradiol jest w warunkach laboratoryjnych odwracalnym inhibitorem między innymi CYP1A2, a stężenie osoczowe substratów tego enzymu może zostać zwiększone w sposób nieznaczny, jak w przypadku teofiliny, lub umiarkowany — i tu wymienia melatoninę wprost. Dokument nie podaje liczby opisującej wielkość wzrostu dla melatoniny, nie zaleca zmiany dawki i nie mówi o zagrożeniu. Pary melatonina × fluwoksamina (#46) i melatonina × kofeina (#45) dotyczą tego samego enzymu i mają osobne wpisy.
Postępowanie opisane w źródle: Jeśli stosujesz antykoncepcję z etynyloestradiolem i sięgasz po melatoninę, zacznij od najmniejszej dostępnej dawki i obserwuj poranną senność oraz uczucie spowolnienia następnego dnia. Przy takich objawach zmniejsz dawkę albo odstaw melatoninę i skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą. Antykoncepcji nie odstawiaj samodzielnie.
Mechanizm
Mechanizm: Charakterystyka nazywa mechanizm wprost: etynyloestradiol hamuje CYP1A2, a melatonina jest substratem tego enzymu. Zahamowanie enzymu spowalnia rozkład melatoniny w wątrobie, więc po tej samej dawce jej stężenie we krwi jest wyższe.
Źródło: ChPL Kontracept (etynyloestradiol z dezogestrelem), 4.5
Potwierdza dokument urzędowy: „W badaniach klinicznych
podawanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych z etynyloestradiolem nie powodowało
zwiększenia stężenia substratów CYP3A4 w osoczu lub wywoływało jedynie niewielki wzrost ich
stężenia (np. midazolamu), podczas gdy stężenie osoczowe substratów CYP1A2 może zostać
zwiększone w sposób nieznaczny (teofilina) lub umiarkowany (np. melatonina i tyzanidyna).”
— Charakterystyka Produktu Leczniczego Kontracept (Ethinylestradiolum), sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).
Ostrożność
Dowody: charakterystyka produktu leczniczego
melatonina × leki metabolizowane przez CYP2C19 (citalopram, omeprazol, lanzoprazol)
Charakterystyka leków z melatoniną wymienia cytalopram, omeprazol i lanzoprazol jako substancje zwalniające jej przemianę w organizmie i zwiększające jej biodostępność. Ta sama porcja melatoniny daje więc większe stężenie niż bez tych leków. W praktyce dotyczy to częstych sytuacji: inhibitory pompy protonowej bierze się przewlekle przy refluksie, a cytalopram to lek stosowany w depresji, wydawany na receptę.
Postępowanie opisane w źródle: Jeśli przyjmujesz omeprazol, lanzoprazol albo cytalopram, powiedz lekarzowi lub farmaceucie o suplemencie z melatoniną — decyzję o porcji podejmij razem z nimi. Charakterystyka nie opisuje, co się dzieje przy takim połączeniu u pacjenta, podaje wyłącznie większą biodostępność melatoniny. Jeśli po melatoninie czujesz się następnego dnia senny albo spowolniony, nie prowadź pojazdów i skonsultuj dawkę. Nie zwiększaj porcji melatoniny na własną rękę i nie odstawiaj samodzielnie leku wydanego na receptę.
Mechanizm
Mechanizm: Charakterystyka wskazuje hamowanie przemiany melatoniny do N-acetyloserotoniny i opatruje to zastrzeżeniem „prawdopodobnie", nie podając siły efektu ani zmiany stężenia w liczbach. Wymienione leki opisuje jako metabolizowane przez izoenzym CYP2C19. Dokument nie rozstrzyga, jaka część przemiany melatoniny biegnie tą drogą, więc skali zmiany stężenia nie da się z niego odczytać.
Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Melatonina LEK-AM, pozwolenie 08317, punkt 4.5 „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji".
Potwierdza dokument urzędowy: „Leki metabolizowane przez izoenzym CYP2C19 (citalopram, omeprazol, lanzoprazol) zwalniają metabolizm egzogennie podawanej melatoniny i zwiększają jej biodostępność, prawdopodobnie poprzez hamowanie przemian hormonu do N-acetyloserotoniny.”
— Charakterystyka Produktu Leczniczego Melatonina LEK-AM (Melatoninum), tabletki, sekcja 4.5, Rejestr Produktów Leczniczych (URPL).
Ostrożność
Dowody: ChPL
melatonina × chinolony (cyprofloksacyna, norfloksacyna)
Cyprofloksacyna i norfloksacyna to antybiotyki z grupy chinolonów, wydawane na receptę. Charakterystyka produktu leczniczego z melatoniną wymienia chinolony wśród substancji hamujących enzym CYP1A2 i podaje, że mogą one zwiększać ekspozycję organizmu na melatoninę. Ta sama porcja melatoniny daje więc większe stężenie niż bez antybiotyku. Antybiotyk przyjmuje się zwykle przez kilka do kilkunastu dni, więc rzecz dotyczy okresu leczenia, nie stanu trwałego.
Postępowanie opisane w źródle: Na czas leczenia cyprofloksacyną lub norfloksacyną powiedz lekarzowi albo farmaceucie o suplemencie z melatoniną — o porcji zdecydujcie razem. Jeśli następnego dnia po melatoninie czujesz się senny lub spowolniony, nie prowadź pojazdów. Nie zwiększaj porcji melatoniny na własną rękę. Antybiotyku nie wolno odstawiać samodzielnie ani skracać kuracji — przerwane leczenie sprzyja oporności bakterii.
Mechanizm
Mechanizm: Charakterystyka nazywa chinolony inhibitorami CYP1A2, czyli substancjami hamującymi enzym wątrobowy, którym organizm rozkłada melatoninę. Zahamowany enzym usuwa melatoninę wolniej, więc jej stężenie po tej samej porcji jest większe. Dokument nie podaje siły efektu ani zmiany stężenia w liczbach. Serwis opisuje osobno parę z fluwoksaminą, która jest znacznie silniejszym inhibitorem tego samego enzymu.
Źródło: Charakterystyka Produktu Leczniczego Slenyto (melatonina), punkt 4.5 — EMA. Pomiar własny na korpusie ChPL: zapis o chinolonach jako inhibitorach CYP1A2 niesie dziesięć dokumentów melatoniny, w tym drugi dokument EMA (Melatonin Neurim). Jeden dokument (Melatonina LEK-AM) ma w tym miejscu „Chinoliny", co jest kalką z angielskiego „quinolones" i po polsku znaczy co innego — dlatego cytat pochodzi z dokumentu EMA, nie z tamtego.
Potwierdza dokument urzędowy: „Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony (cyprofloksacyna i norfloksacyna), mogą zwiększać ekspozycję organizmu pacjenta na melatoninę.”
— Charakterystyka Produktu Leczniczego Slenyto (melatonina), tabletki o przedłużonym uwalnianiu, sekcja 4.5, Europejska Agencja Leków (EMA).
